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            藥物誘導的近端腎小管功能障礙一例

            2020-01-19 12:40 來源:丁香園 作者:kidney1234567
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            來自瑞士蘇黎世大學醫學院腎臟科的 Andrew M. Hall 和 Robert J. Unwin 醫生在近期的 CJASN 雜志上發表了一篇藥物誘導的近端腎小管功能障礙的病例報道,并結合該病例對 Fanconi 綜合征進行了全面的綜述。我們一起來學習一下。

            臨床病例

            因為在過去的幾個月里腎功能不斷惡化,一位 22 歲的男性被轉診至腎內科門診。他有遺傳性貧血病史,需要終生反復輸血,這導致了與鐵超載相關的并發癥。因此他接受了常規的鐵螯合治療,幾個月前從去鐵胺轉換為 deferasirox。

            來診時,他的腎臟排泄功能中度受損,eGFR 為 52 ml/min/1.73m2。其它血檢報告提示低磷血癥 2.29 mg/dl(正常范圍 2.69-4.50)、代謝性酸中毒 20 mmol/L(正常范圍 22-29)、堿性磷酸酶水平升高,為 244IU/L(正常<140)。尿蛋白/肌酐排泄量顯著升高達到 124 mg/mmol(1240 mg/g),但是尿白蛋白排泄量僅僅只是輕度異常。雙能 X 線吸收儀掃描顯示骨密度降低。

            腎臟排泄功能中度受損、低磷血癥、代謝性酸中毒和非白蛋白尿排泄為主的臨床特點符合近端腎小管功能缺損的特點,符合 Fanconi 綜合征的診斷。在該病例中,腎臟疾病的發生與開始 deferasirox 治療之間的關系意味著這種藥物的毒性是最有可能的原因,骨脫鈣可能繼發于磷酸鹽的減少。鐵在腎小管中的沉積也可能在全身鐵負荷超載患者 CKD 的發生中起作用。

            Fanconi 綜合征的病因

            Fanconi 綜合征有多種不同種類的已知病因。遺傳性病因多發生在兒童時期,包括胱氨酸癥、線粒體細胞病變和各種先天性代謝紊亂。Fanconi 綜合征在成人期起病通常是繼發于獲得性近端腎小管損害,如輕鏈病和藥物毒性。

            雖然還不是很清楚 Fanconi 綜合征的發病機制,但從廣義上來講,大多數損傷主要是針對溶酶體系統或線粒體。近端腎小管有高度發達的溶酶體系統,不僅負責濾過蛋白的內吞作用,還負責轉運蛋白的運輸和再循環。有些特殊的 Fanconi 綜合征的遺傳形式,比如 Dent 病和 Lowe 綜合征,是由于蛋白質(分別是 CLC-5 和 OCRL)突變引起的,這些突變在溶酶體的功能中具有重要的意義。

            近端腎小管細胞線粒體密集,需要產生足夠的 ATP 來驅動溶質的運輸。線粒體功能在近端腎小管中的重要性通過 Fanconi 綜合征是線粒體細胞病變患兒中最常見的腎臟表現得以證實,也被最近發現的影響線粒體功能的基因突變會導致常染色體顯性遺傳性 Fanconi 綜合征所證實。近端腎小管對線粒體損傷尤其易感,因為它缺乏通過厭氧糖酵解途徑產生 ATP 所必需的酶。

            與肝臟一樣,近端腎小管也是機體對外來物質的主要排泄途徑。近端腎小管細胞表達大量的有機離子轉運蛋白,它們可以從血液中吸收藥物并分泌到尿液中。

            不幸的是,許多臨床上使用的藥物都是有腎毒性的,可以導致 Fanconi 綜合征。這類藥物的例子包括慶大霉素、萬古霉素、異環磷酰胺、順鉑和替諾福韋。在大多數情況下,毒性的確切機制還不是很清楚,但腎活檢中經常看到線粒體異常,表明這些細胞器是主要靶點。為什么只有一部分患者服用特定的藥物會產生毒性也不清楚,但可能與潛在的藥物基因組因素(如藥物轉運子的遺傳多態性)有關。各種環境毒素,包括鎘和馬兜鈴酸也能引起 Fanconi 綜合征。

            Deferasirox 的初步安全性研究顯示,它經常引起血清肌酐的小幅度上升。隨后在文獻中出現了許多報道,描述了由 deferasirox 導致的近端腎小管功能不全和 Fanconi 綜合征的患者,導致在處方上增加了黑框警告信息。腎毒性機制有待闡明。鐵是線粒體代謝的關鍵因子,并且體外研究已經報道了由去鐵氧烷引起的線粒體毒性的一些證據。然而,值得注意的是,其它鐵螯合劑已經使用了幾十年而沒有引起 Fanconi 綜合征,這就增加了 deferasirox 具有獨立于鐵螯合物之外的靶外效應的可能性。

            Fanconi 綜合征的診斷

            哪些 Fanconi 綜合征患者需要進一步檢查取決于損傷的嚴重程度和診斷的確定性。近端腎小管功能障礙的篩查檢查包括蛋白尿的測量、非糖尿病性糖尿的檢查和評估腎臟對磷酸鹽的處理。因為尿白蛋白排泄在很大程度上反映了腎小球功能障礙,所以這不是一個敏感的試驗。

            尿中小分子量蛋白質(如視黃醇結合蛋白和β-2 微球蛋白)排泄水平升高,是近端腎小管功能障礙最敏感的標志物,可以定量地顯示缺陷的嚴重程度。但是,孤立性腎小管蛋白尿的長期臨床意義尚不清楚。如果不能測量小分子量蛋白質,那么點尿的尿蛋白/肌酐比值是一個合理的替代方案。而尿蛋白/肌酐比值與尿白蛋白排泄量之間的差異會增加腎小管性蛋白尿的可能性。

            缺乏高血糖的糖尿是近端腎小管功能障礙的經典征象,但由于近端小管中葡萄糖的大量攝取能力,這通常是相當晚的征象。血磷水平常常隨著 GFR 的丟失而升高,因此,發現低磷血癥應該警惕近端腎小管的功能缺陷。腎小管處理磷酸鹽的能力可以通過相匹配的血磷、尿磷、血肌酐和尿肌酐計算出來。因為磷酸鹽缺乏和骨脫礦化是 Fanconi 綜合征最嚴重的后遺癥。

            腎小管最大重吸收排泄分數/GFR 也具有特別的臨床相關性。Fanconi 綜合征患者由于碳酸氫鹽消耗通常有代謝性酸中毒,但通常比較輕微,前提是遠端腎小管的酸化功能保持完整。血尿酸水平也可能因為排泄率增加而較低。

            Fanconi 綜合征患者有時候血肌酐會升高,可能反映了 GFR 真正降低和/或近端腎小管肌酐分泌受損。但是血肌酐不是近端腎小管功能障礙的敏感指標,在 Fanconi 綜合征時可以在正常范圍內。Fanconi 綜合征也沒有特異性的影像學檢查。在磷酸鹽持續丟失的患者中,測定骨密度是非常重要和有用的檢查是否有脫礦物質跡象。Fanconi 綜合征患者中不常規進行腎活檢,除非對診斷或病因還持有疑問。

            Fanconi 綜合征的治療

            患者治療的最重要原則是,如果可能的話,停止或逆轉近端腎小管功能障礙的潛在病因。在藥物誘導的 Fanconi 綜合征的病例中,大多數患者在停藥后腎功能隨著時間逐漸恢復,因為近端腎小管有再生能力。但是腎功能通常不能恢復到治療前的水平。

            在有些病例中,患者因嚴重的威脅生命的疾病(如 HIV 或癌癥)而使用了腎毒性藥物。在這些情況下,是否停止治療的決定往往需要包括病人在內的多學科討論。最終,治療決定通常由需要治療的疾病的性質、近端腎小管功能障礙的嚴重程度以及替代治療的可及性來指導。在某些病人中,減少藥物劑量而不是完全停藥是一種有效的策略。

            大部分其它 Fanconi 綜合征的病例沒有特異性相關的治療,因此,大部分是支持性治療,包括定期監測和補充缺乏的物質以防止并發癥。可以服用磷酸鹽補充劑,但由于依從性差和副作用,其有效性有限。應該檢測維生素 D 水平,如果水平低下,應該予以補充以促進和恢復骨礦化。因為維生素 D 在近端腎小管中羥化,一些近端腎小管功能障礙的患者可能需要其活性形式。

            臨床病程

            文章開頭描述的那個患者,停用了 deferasirox,又換回老的注射鐵螯合劑去鐵胺,它具有更好的腎臟安全性。在接下來幾個月,腎功能緩慢恢復,eGFR 增加到 80 ml/min/1.73m2左右。血磷和碳酸氫鹽水平回到了正常范圍。血清堿性磷酸酶水平顯著降低至 175 IU/L。尿蛋白/肌酐比值也顯著降低至 11 mg/mmol(110 mg/g),在正常范圍內(<45 mg/mmol)。

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            編輯: 徐德宇

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