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            潜在杀手:HIV 相关隐球菌性脑膜炎

            2020-12-31 20:05 来源:丁香园 作者:蓝鲸晓虎
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            隐球菌病是由隐球菌引起的机会性感染,与获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 密切相关。隐球菌属包括 17 个种和 18 个变种,其中新生隐球菌是本病最主要的病原菌。

            隐球菌性脑膜炎(cryptococcal meningitis,CM)是 HIV 感染患者住院和死亡的重要原因。CM 在 HIV/AIDS 人群中的死亡率仍高达 30%。CM 的治疗手段一般包括抗真菌、抗病毒(HIV)治疗和降低颅内压。

            易感染隐球菌病的人群包括:

            • HIV 阳性者

            • 实体器官移植受者

            • 特发性 CD4 淋巴细胞减少症

            • 单核细胞减少症

            • 自身免疫性疾病伴粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体

            • 使用一些靶向免疫信号通路的小分子激酶抑制剂

            HIV 阳性患者中 CM 的诊断

            印度墨汁染色和培养是 CM 的可靠诊断工具,但阳性率在很大程度上受到标本采样的影响,等待培养结果的时间较长不利于快速诊断。因此,CM 的诊断常需要其他辅助信息,如中枢神经系统症状和体征及隐球菌抗原 (CrAg) 检测试验的结果。

            与非 HIV 感染者相比,CM 合并 HIV 感染者的潜伏期较短,真菌负荷较高。此外,HIV 相关 CM 更常见脑实质病变,播散性感染的几率更高,但昏迷、癫痫发作和脑积水等神经系统并发症较轻。HIV 感染者由于免疫应答受损,导致 CM 症状不明显,可能导致延迟诊治,升高神经系统后遗症的风险。

            为缩短确诊时间,最新的 WHO 指南将 CD4 细胞计数 < 200 个/μL 的 HIV 阳性成人作为筛查人群,根据隐球菌抗原滴度预先启动抗真菌治疗。

            出于 CrAg 检测的准确性和操作简便性,WHO 于 2011 年推荐采用侧流免疫层析法(LFIA)检测隐球菌多糖抗原,对患者的脑脊液、血清或血浆进行筛查。在出现 CM 相关症状的患者中,使用 LFA 检测的血液样本可能比 CSF 样本更早呈阳性。

            抗真菌治疗

            到目前为止,最常采用的抗真菌治疗方案包括:诱导期(2 周)、巩固期(8 周)和维持期(二级预防,至少 1 年),但每个阶段的持续时间并不固定,而是根据 CSF 真菌培养和涂片的结果以及患者的临床状况确定。当抗逆转录病毒治疗期间 HIV 复制减少且 CD4 计数持续至少 3 个月 >100/μL 时,可结束维持治疗。表 1 列出了主流国际指南推荐的成人 CM 抗真菌治疗方案。

            表 1 主流国际指南推荐的成人抗真菌治疗首选方案 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??

            指南出处

            诱导期

            巩固期

            维持期

            WHO

            AmB‐D (1.0 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/kg/d)

            持续 1 周,随后 ? FLU (1200 mg/d) 持续 1 周

            FLU(800 ? mg/d)

            至少 8 周

            FLU(200 mg/d)

            直至有证据表明免疫重建成功

            美国传染病学会(IDSA)

            L‐AmB (3‐4 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/kg/d)? ?

            至少 2 周;

            或 AmB‐D (0.7‐1.0 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/kg/d) 至少 2 周(适用于肾衰竭风险低的患者)

            FLU(400 ? mg/d)

            至少 8 周

            FLU(200 mg/d)

            至少 1 年

            欧洲艾滋病临床协会(EACS)

            L‐AmB (3 mg/kg/d) +

            5‐FC (100 mg/kg/d) 至少 2 周;

            或 AmB‐D (0.7 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/kg/d) 至少 2 周

            FLU(400 ? mg/d)

            至少 8 周

            FLU(200 mg/d)

            至少 1 年

            中华医学会

            AmB‐D (0.5‐0.7 mg/kg/d) + 5‐FC (100 mg/ kg/d)

            至少 4 周

            AmB‐D (0.5‐0.7 mg/kg/d) ± 5‐FC

            (100 mg/kg/d)

            至少 6 周;

            或 FLU (600‐800 mg/d) ± 5‐FC

            (100 mg/kg/d)

            至少 6 周

            FLU(200 mg/d)

            至少 1 年

            5-FC,氟胞嘧啶;AmB-D,两性霉素 B 脱氧胆酸盐;FLU,氟康唑;L-AmB,两性霉素 B 脂质体

            诱导期旨在尽快降低真菌负荷。如表 1 所示,通常推荐使用强效杀菌剂两性霉素 B(AmB) 进行诱导。最近的 WHO 指南更新了诱导治疗,即更短的 AmB 暴露、更高的 AmB 每日剂量和新添加的高剂量氟康唑 (FLU)。

            考虑到 AmB 的肾毒性,IDSA 和 EACS 推荐采用 L-AmB 代替 AmB‐D,但前者价格昂贵。中华医学会 (CMA) 制定的指南采用了不同的方式使 AmB 的毒性最小化:使用较低日剂量和较长疗程的 AmB‐D,如此长的时长甚至消除了诱导期和巩固期之间的界限,见表 1.

            辅助治疗

            辅助治疗主要分为两类:一类为免疫调节治疗,另一类为辅助抗真菌治疗,对应于 CM 感染病理过程中的两个方面。

            表 2 CM 的辅助治疗手段的分类汇总 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

            分类

            药物

            作用机制和(或)相关证据

            免疫调节治疗

            IFN-γ1b

            IFN‐γ 刺激后隐球菌特异性巨噬细胞中的促炎基因可被激活并维持。基线脑脊液的 IFN‐γ 浓度与基线 CSF 真菌负荷呈负相关。

            粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM‐CSF)

            在一些病例中,具有抗 GM‐CSF 自身抗体的患者易发展为重度隐球菌病。

            GM‐CSF 可增强中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的存活和活性。

            糖皮质激素

            由于 RCT 中地塞米松的不良反应及疗效问题,WHO 和 IDSA 指南均不推荐系统和常规使用皮质类固醇进行 CM 治疗。

            辅助抗真菌治疗

            他莫西芬

            他莫昔芬用于乳腺癌的内分泌治疗。

            由于其体外和体内的抗真菌活性、脑组织内浓度高、价格可承受,越南学者牵头的一项 II 期试验选择其作为试验药物,在诱导过程中他莫西芬 300 mg/d 与 AmB 1 mg/kg/d 和 FLU 800 mg/d 联合给药。主要终点是治疗 2 周后 CSF 中酵母菌的清除率(早期杀真菌活性)


            抗病毒治疗

            直接抗病毒治疗(ART)是 HIV 感染者的基础治疗。对于 CM 患者,及时给予 ART 与有效的抗真菌治疗协同加速真菌清除并降低复发风险。应注意抗病毒与抗真菌药物的相互作用,例如应密切监测 AmB 和替诺福韦的肾毒性、伏立康唑禁与大剂量利托那韦(蛋白酶抑制剂)合用。

            合并 CM 感染的患者与其他 HIV 阳性患者的 ART 方案大致相同,争议主要集中在 ART 初治者的启动时机,主要指南建议延迟启动 ART,但最佳持续时间尚不清楚:

            WHO 指南建议在抗真菌治疗后 4-6 周开始 ART。美国传染病学会 (IDSA) 指南建议在启动时机上存在差异,但其基本思想都是在 ART 启动前实现真菌负荷降低,从而降低发生 IRIS 的风险。?

            颅内压升高的处理

            颅内压(ICP)升高与生存率降低相关。ICP 可表现为意识障碍、视物模糊、乳头水肿、下肢痉挛、脑膜刺激征等。但也有部分患者无明显症状,与 AIDS 患者的炎症反应降低有关。因此 WHO 指南指出,AIDS 患者一旦怀疑 CM,应反复接受腰椎穿刺以监测压力波动,并在 ICP 升高时行 CSF 引流。

            腰椎穿刺是降低颅内压的主要选择。根据 IDSA 指南,出现颅内压升高体征或症状的患者可接受重复腰椎穿刺,直至压力恢复正常;对于不耐受反复腰椎穿刺或伴有持续性脑水肿的患者,可以选择 CSF 分流术(通过腰椎引流管或脑室切开术)或 Ommaya 储液囊植入术。

            由于缺乏足够的支持性证据,不建议使用甘露醇和乙酰唑胺降低颅内压。CM 患者病理学检查证实的额蛛网膜绒毛堵塞可能是 CSF 吸收减少的原因。因此,抽取 CSF 不仅在此时直接降低压力,而且从长远来看,通过改善自动调节功能直接降低 ICP,而药物无法实现这一效果。

            小结

            HIV 阳性患者的 CM 治疗主要包括抗真菌、抗病毒治疗和对症治疗。尽管 ART 能实现 CD4 计数的恢复,但免疫系统组分间的失衡仍是治愈 CM 的一大障碍。一方面,可以扩大和加强 HIV 患者 CrAg 的筛查早期预防 CM。另一方面,我们仍然需要经济有效的抗菌药物和诱导治疗策略。尽管本文部分基于国际指南,但应尽可能采用个体化的治疗手段,减轻患者的经济负担,避免不良事件。

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